No Instituto de Física de São Carlos (IFSC), pesquisadores do Grupo de Cristalografia do Departamento de Física e Informática estudam dois receptores do hormônio da tireóide humanos, o TRalfa e o TRbeta. O objetivo é o desenvolvimento de fármacos para controle da obesidade e altos níveis de colesterol.

"O hormônio da tireóide, ao ser liberado no organismo, irá se ligar a moléculas, chamadas de receptores nucleares tireoideanos, proteínas responsáveis por regular funções corporais muito importantes, como metabolismo, níveis de colesterol e triglicérides, entre outras”, explica o coordenador do projeto, o professor Igor Polikarpov.

Existem vários tipos de receptores nucleares, cada um deles responsável por uma função, e que são distribuídos ao longo do organismo. As pesquisas desenvolvidas por Polikarpov envolvem os receptores TRalfa (encontrado principalmente no músculo cardíaco e que regula, entre outras funções, os batimentos cardíacos) e o TRbeta (encontrado no fígado e que regula o metabolismo corporal e participa no processamento de alimentos). “A ativação desses receptores ocorre por meio de ligantes, compostos químicos pequenos, que ao se ligarem aos receptores, regulam a transcrição da informação do DNA”, conta o professor.

De acordo com Polikarpov, tanto o nível de colesterol como o peso do corpo podem ser reduzidos por meio da ativação do TRbeta. “O objetivo dos nossos trabalhos é desenvolver ligantes que tenham mais afinidade com o receptor TRbeta, de modo a ativá-lo. Assim, ficaremos mais próximos de desenvolver protótipos de compostos com potencial terapêutico para tratamento da obesidade e da diminuição dos níveis de colesterol”, explica.

Estrutura da Molécula TR com o ligante GC-1 em seu sítio ativo
Polikarpov conta que os estudos atuais em São Carlos visam compreender o modo de funcionamento dos receptores TRbeta e TRalfa e seus ligantes. “Esses dois receptores são muito parecidos e sua cavidade de ligação aos hormônios apresenta diferença em apenas um aminoácido”, diz. Foram desenvolvidos vários trabalhos em cristalografia de proteínas com a finalidade de estudar a estrutura dessas proteínas, além da construção tridimensional da estrutura do receptor. “Quanto mais características conhecermos sobre os receptores nucleares e seus ligantes, mais próximos ficaremos de desenvolver ligantes específicos para TRbeta”, aponta.

Ligante
Segundo Polikarpov, um desses ligantes é conhecido como GC-1 e foi desenvolvido pelo grupo do professor Thomas Scanlan, da Universidade da California em São Francisco, nos Estados Unidos. Trata-se de um ligante que se liga melhor à forma TRbeta. O professor Paulo Marcos Donate, [do Departamento de Química da Faculdade de Ciências e Letras de Ribeirão Preto da USP] conseguiu sintetizar a GC-1”, informa.

Em São Carlos, o grupo de pesquisa coordenado por Polikarpov estuda a GC-1 com a finalidade de compreender por quais razões este ligante é específico para o receptor TRbeta. Foram feitas várias pesquisas na área de dinâmica molecular — que tiveram uma importante participação do professor Munir Skaff e do aluno de pós-doutorado, Leandro Martinez, ambos da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp). Também foram realizadas simulações de ligação de receptores com os ligantes. “São pesquisas que abrem caminhos para compreendermos o fenômeno de ligação específico para o TRbeta e para o desenvolvimento de novos ligantes específicos para este receptor”, destaca Polikarpov, lembrando que existe a necessidade de maior participação de grupos de Química brasileiros que possam sintetizar os ligantes para aplicação nas pesquisas.

Receptor
Além dos estudos com os receptores nucleares tireoideanos, o grupo de cientistas liderados por Polikarpov também estuda outros receptores, como o PPAR gama, que regula a resposta imune do organismo e o metabolismo de lípidios, sendo associado ao diabete do tipo II. “Medicamentos como Avandia© e Actos©, disponíveis nas farmácias para o tratamento do diabete do tipo II, têm como base ligantes do PPAR gama: o rosiglitazona e o pioglitazona, respectivamente”, diz.

“Em nossos laboratórios, realizamos ensaios in vitro e com células humanas para entender como os ligantes ativam o PPAR gama”, conta o professor. De acordo ele, o grupo busca identificar compostos tanto naturais (de plantas) como sintéticos associados à ativação desse receptor. “A idéia é identificar moléculas que possam ser usadas como protótipos de compostos com potencial para uso terapêutico no tratamento do diabetes tipo II”, afirma o pesquisador.

(+) Informações:
Tels.: (16) 3373-8088 / 9874
E-mail: [email protected] , com o professor Polikarpov